Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Erforschung von Fettstoffwechselstörungen
Herz-Kreislauferkrankungen, wie etwa Herzinfarkte und Schlaganfälle, sind die häufigste Todesursache in Deutschland1. Einer der Hauptrisikofaktoren für diese Erkrankungen ist ein erhöhter Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Cholesterin-Spiegel. Man spricht hierbei von einer Fettstoffwechselstörung. Die Forschung in diesem Bereich ist einer unserer Schwerpunkte in der Kardiologie.
Erhöhtes LDL-Cholesterin (LDL-C) ist maßgeblich bei der Bildung arterieller Plaques, also Ablagerungen in den Gefäßen, beteiligt. Die Arterien werden durch diese Plaques verengt, was zur Atherosklerose führt, die umgangssprachlich auch als Arterienverkalkung bezeichnet wird. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung wird der Sauerstofftransport über das Blut eingeschränkt. Im schlimmsten Fall kommt es zu einem vollständigen Verschluss des Gefäßes. Die Folgen können ein Herzinfarkt, Schlaganfall oder eine periphere arterielle Verschlusskrankheit sein – je nach dem in welcher Region des Körpers sich das verschlossene Gefäß befindet.
Genmutation als Ursache entdeckt
Besonders gefährdet sind Patient:innen, die aufgrund einer vorliegenden erblichen Erkrankung – der familiären Hypercholesterinämie (FH) – hohe LDL-C-Werte haben und bei denen eine herkömmliche cholesterinsenkende Therapie mit Statinen häufig nicht ausreicht.
Die familiäre Hypercholesterinämie ist ein Beispiel für eine Erkrankung, die ihre Ursache in der Mutation eines Gens hat. Die Veränderung betrifft meist das Gen für die wichtigen LDL-C-Rezeptoren. Normalerweise helfen diese Rezeptoren der Leber dabei, das LDL-Cholesterin aus dem Blut zu entfernen und so den Cholesterinspiegel im Blut zu senken. Durch eine Mutation ist ihre Funktion aber gestört. Der Cholesterinabbau wird außerdem durch einen weiteren Akteur, das PCSK9-Protein, beeinflusst. Dieses Protein bindet die LDL-C-Rezeptoren, was zu deren Abbau in der Leberzelle führt. Somit stehen die Rezeptoren für die Aufnahme von LDL-Cholesterin nicht mehr zur Verfügung. Ist die Aktivität des PCSK9 zu stark erhöht und die der LDL-C-Rezeptoren im Verhältnis zu schwach ausgeprägt, erhöhen sich die Cholesterinwerte im Blut, was zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko führt.
Von der Biologie zur Therapie
Mit der Entdeckung der Genmutation und mit dem Verständnis für die Biologie der familiären Hypercholesterinämie begann unsere Suche nach einer Therapie. In mehreren Schritten identifizierten wir einen geeigneten Antikörper gegen das Protein PCSK9. Es handelte sich um eine neue Wirkstoffklasse: Monoklonale Antikörper, die das Protein PCSK9 hemmen. Die sogenannten PCSK9-Hemmer können die Wirkung des Proteins „neutralisieren“ und dadurch zu einer Senkung des LDL-Cholesterin-Spiegels führen.
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Referenz
1 https://www.destatis.de/DE/Service/Statistik-Campus/Datenreport/Downloads/datenreport-2021-kap-9.pdf;jsessionid=AE5BDC378EE35A7A0EA67229A0F7CE95.live722?__blob=publicationFile (Zuletzt abgerufen am: 25.11.2021)